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Philippe
LEFEVRE
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ALCALOIDES DU TABAC Philippe LEFEVRE. 1998 Les alcaloïdes sont des molécules organiques basiques d’origine végétale renfermant au moins une molécule d’azote salifiable. Ils dérivent des acides aminés et ont souvent des propriétés pharmacologiques importantes. Les principaux alcaloïdes du tabac appartiennent à trois grandes familles:
Mais il y a bien d'autres substances dans le tabac dont l'activité biologique est mal connue. |
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La composition de la fumée de tabac n'est qu'un lointain reflet de celle de la plante. Certaines substances sont dégradées, soit lors du processus de fermentation et des différents opérations qui aboutissent au matériel à fumer, soit surtout au cours de la combustion. C'est ainsi que la teneur en nicotine diminue fortement, par pyrolyse. D'autres substances au contraire apparaissent. S'il y a 20mg de nicotine dans un gramme de tabac, il n'en passe qu'environ 1mg dans la fumée d'une cigarette non filtrée. 1g de tabac contient 0,11 mg d'anabasine, 0,54mg d'anatabine, entre 0,5 et 1 mg de nornicotine, très peu d'harmane et de norharmane qui sont des produits de pyrosynthèse. |
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La biosynthèse de la nicotine se fait à partir de l'acide nicotinique, ou vitamine PP (Pellagro-Préventive) et d'un acide aminé, l'ornithine. L'anabasine se forme entre l'acide nicotinique et la lysine, et est réduite en anatabine. La nicotine peut être déméthylée. Elle perd ainsi son radical CH3 en donnant la Nornicotine (Nicotine Ohne Radical). Une réduction du noyau pyrrolidine donne la myosmine. Ces reactions se font dans la plante. Dans le foie, la nicotine est oxydée sur le noyau pyrrolidine en cotinine, métabolite principal. Parmi les autres métabolites, l'oxydation peut porter sur l'azote du cycle pyrrolidine. Le Nicotine-N-oxyde ainsi obtenu est un intermédiaire de la transformation en cotinine. La cotinine elle- même peut être transformée en trans-3'-hydroxycotinine, qui est une des principales formes d'élimination. Une autre voie est la méthylation sur l'azote du cycle pyridinique, donnant le N-méthyl-nicotinium. Pour plus de détails, se reporter au cours de Jacques LE HOUEZEC. On trouvera de plus dans ce cours les propriétés pharmacologiques de la nicotine qui se résument ainsi: molécule agissant sur des récepteurs cholinergiques nicotiniques périphériques portés par les neurones postganglionnaires du système nerveux végétatif, aboutissant aux doses absorbées par le fumeur à une stimulation du système sympathique et à une libération d'adrénaline par la médullosurrénale, avec les conséquences habituelles de cette stimulation sur la musculature lisse et sur le métabolisme. Certains effets sont liés à une stimulation des neurones postganglionnaires parasympathiques. De plus, il existe des récepteurs cholinergiques nicotiniques dans le système nerveux central, responsables en particulier des phénomènes d'éveil, et peut-être pour une part des propriétés addictives du tabac. Mais la cotinine, principal métabolite, n'est pas dénuée d'effets pharmacologiques. Elle est en particulier un puissant inhibiteur de la synthèse du cortisol. Les alcaloïdes du tabac sont ou ont été utilisés en thérapeutique. La nicotine elle-même est actuellement largement exploitée comme aide médicamenteuse au sevrage tabagique. La Cotinine a été utilisée comme antidépresseur sous le nom de Scotine®, et pourrait dans une certaine mesure expliquer que certains fumeurs utilisent le tabac comme automédication d'un état dépressif larvé. De même, l'anabasine a été largement utilisée en Russie comme traitement de la dépendance tabagique, et est actuellement commercialisée dans certains pays sous le nom de Gamibasin®. |
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Hormis la nicotine et l'anabasine, d'autres molécules ont été ou sont encore utilisées dans l'aide au sevrage tabagique, pour leur parenté structurelle et pharmacologique plus ou moins proche avec la nicotine. La lobéline en particulier, extraite de la Lobélie officinale (Lobelia inflata L.) a été longtemps utilisée comme stimulant respiratoire et broncho-dilatateur. Jadis commercialisée en France pour le sevrage tabagique sous le nom de Lobatox®, elle connaît un renouveau de faveur aux USA. La cytosine est confondue par le rat avec la nicotine. La Clonidine est un agoniste des récepteurs a2-noradrénergiques. Elle a été utilisée d'abord comme antihypertenseur, puis comme médicament du syndrome de sevrage aux opiacés. C'est à ce titre qu'elle a été utilisée avec une certain succès dans l'aide au sevrage tabagique (Lagrue). L'ACTH favoriserait également le sevrage (par un effet hyperglycémiant?). Un antidépresseur, inhibiteur du recaptage de dopamine et de sérotonine, le Bupropion® , a reçu l'agrément de la pharmacopée américaine dans l'indication du sevrage tabagique, mais n'est pas encore commercialisé en France. La mécamylamine est un bloquant des récepteurs nicotiniques centraux. Elle augmente la fume dans un premier temps, comme on pouvait s'y attendre, mais les essais dans le sevrage n'ont pas été concluants. II .-Effets endocrinologiques |
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La nicotine est connue depuis longtemps pour inhiber la diurèse. C'était la base du test de ROBINSON qui servait à différencier le diabète insipide de la potomanie. Le problème était de savoir si le sujet urinait beaucoup parce qu'il manquait d'hormone antidiurétique (ADH), et buvait beaucoup pour compenser cette perte d'eau, ou s'il buvait beaucoup par un trouble psychique, mettait ainsi au repos son système hormonal d'épargne d'eau, et urinait en conséquence. Faire fumer une cigarette arrêtait la diurèse du potomane, dont le sytème hypothalamo- hypophysaire était intact. L'ADH, également appelée vasopressine, est sécrétée par les noyaux supraoptiques et paraventriculaires de l'hypothalamus, qui sécrètent également l'ocytocine, sous forme de prohormones qui gagnent l'hypophyse postérieure par la tige pituitaire. L'ADH agirait comme cofacteur de la libération d'ACTH avec le CRF hypophysaire. De plus, l'hormone favoriserait l'apprentissage et la mémoire. La clonidine, utilisée dans l'aide au sevrage tabagique le sevrage tabagique, inhibe au contraire la sécrétion d'ADH, ainsi que d'ACTH. |
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Les constantes apparentes d'inhibition enzymatique de la 11b-hydroxylase des mitochondries de la surrénales de rat sont les suivantes:
Chez le fumeur, la réponse à cette inhibition de la synthèse du cortisol est donc une levée de l'inhibition rétroactive de la synthèse d'ACTH. Or l'ACTH est libéré à partir de la proopiomélanocortine, hormone antéhypophysaire, qui se scinde en ACTH, b-endorphine, Lipotropine et mélanotropine (voir à ce propos cours de R. MOLIMARD). Parmi les hypothèses sur les propriétés addictives et relaxantes du tabac, on a pu invoquer cette libération d'endorphines. Cependant, on n'a pas observé de modifications du taux d'endorphines circulantes lors du sevrage tabagique. Mais les taux étaient relativement élevés et le sevrage peut constituer par lui-même un stress masquant les effets de la privation de nicotine. III.- Les b-Carbolines La fumée de tabac produit des aldéhydes, acétaldéhyde ou aldéhyde formique, qui sont des produits extrêmement réactifs. Ils peuvent réagir par la réaction de PICTET et SPENGLER avec des amines biologiques diverses. Avec un acide aminé comme le tryptophane on obtient le b-CCM ou le b-CCE, substitués respectivement par un groupement méthyle ou éthyle sur le COOH, avec une amines comme la tryptamine qui en dérive par décarboxylation on obtient le Norharmane ou l'Harmane. |
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Ces produits ont une activité inhibitrice des monoamine-oxydases, IMAO-A pour l'Harmane, plutôt IMAO-B pour le Norharmane. Mais cette activité est réversible, tandis que l'activité IMAO de la fumée est irréversible. De plus ce sont des agonistes inverses du récepteur dit "des benzodiazépines", qui ouvre ou ferme un canal Chlore sous des influences diverses, en particulier du GABA. Contrairement aux benzodiazépines, l'action des b-carbolines est plutôt stimulante et convulsivante. Le rôle de ces produits dans la dépendance au tabac est bien entendu encore très mal exploré. |