Jacques  LE HOUEZEC, Ph.D.
Scientific & Medical Advisor
Tobacco Dependence Category
R&D Pharmacia Consumer HealthcareHelsingborg, Suède

Bureau:
20, Avenue du Bel-Air
F-75012 Paris
Tel/Fax : 01 43 43 07 23
Courriel: jacques.lehouezec@pharmacia.com
ou jlehouezec@ifrance.com (pour les gros fichiers)
Site Internet: http://j-lehouezec.ifrance.com

 

 

Conseiller scientifique et médical pour Pharmacia depuis novembre 1999, je suis né le 11 décembre 1958 à Chennevières-sur-Marne (94). Après des études de neurosciences à Paris VI, où j'ai obtenu ma Thèse de sciences en 1988 en travaillant sur les modèles animaux de dépendance à la nicotine dans le laboratoire du Pr Molimard, je suis parti faire un post-doctorat de Pharmacologie Clinique et Thérapeutique Expérimentale dans le laboratoire du Pr Neal Benowitz à l'Université de Californie, à San Francisco. Pendant les deux années passées là-bas, j'ai aussi été formé aux techniques d'EEG (Laboratoire du Pr Enoch Callaway au VAMC de San Francisco). J'ai plus particulièrement, travaillé avec les potentiels évoqués cognitifs (Event-Related Potentials), afin d'étudier les effets de la nicotine sur le cerveau des fumeurs et des non-fumeurs.

Lors de mon retour en France, j'ai passé 6 ans à l'Hôpital de la Salpetrière (Bernard Renault et Roland Jouvent), comme chercheur contractuel. J'ai aussi passé au total près de 10 ans à enseigner la Psychophysiologie et la Psychopharmacologie à Paris V et Paris VII (pour les étudiants en Psychologie). Après plusieurs tentatives pour rentrer dans la recherche publique, j'ai fini par réorienter ma carrière vers le métier de conseiller scientifique, en profession libérale d'abord pendant 2 ans, puis maintenant au sein du laboratoire pharmaceutique Pharmacia.

Après plusieurs années passées au bureau de la Société de Tabacologie (dont je fut le premier boursier), j'ai été sollicité en 1994 par le Pr Ovide Pomerleau (Université du Michigan) pour faire partie des membres fondateurs de la Society for Research on Nicotine and Tobacco. Cette jeune société, possède maintenant un bureau européen, la SRNT Europe. Le Président en est M Karl Fagerström, et j'en suis le vice-président (la prochaine réunion de la SRNT Europe aura lieu à Paris du 19 au 22 septembre 2001, au Collège de France – www.srnt.org).

Depuis 1999, je fais aussi partie, en tant que représentant de la SRNT, du comité directeur du Partnership Project to reduce Tobacco Dependence de l'OMS Europe, présidé par Ann McNeill (http://www.who.dk/tobacco/home.html).

 

pharmacologIE DE LA NICOTINE

Jacques Le Houezec
Scientific & Medical Advisor
R&D Pharmacia Consumer Healthcare
jacques.lehouezec@pharmacia.com
jlehouezec@ifrance.com

ex-boursier de la Société de Tabacologie

 

 

Ce chapitre est basé sur la traduction d'une revue réalisée lors de mon séjour post-doctoral dans les laboratoires des Professeurs Neal L. Benowitz, Enoch Callaway et Roy Halliday, à l'Université de Californie à San Francisco (1990-91).

Une référence plus récente en anglais est:

Le Houezec J.  Nicotine: abused substance and therapeutic agent. J Psychiatry Neurosci, 1998; 23:95-108.

 

Synopsis:

Le tabac est utilisé depuis plusieurs milliers d'années sur le continent américain à des fins religieuses, médicales, ou récréatives.

La nicotine agit sur la plupart des systèmes physiologiques du corps humain. Les effets de la nicotine sur le système nerveux périphérique ont été amplement étudiés et sont  maintenant assez bien connus. Les effets de la nicotine sur le système nerveux central sont beaucoup plus complexes et leur compréhension est limitée.

Ce chapitre présente les notions de base de la  pharmacologie clinique de la nicotine en insistant sur les effets psychoactifs. Il est clair à l'heure actuelle que les effets psychopharmacologiques de la nicotine jouent un rôle majeur dans le développement et le maintien de la dépendance tabagique, et une meilleure compréhension de ces effets pourrait faciliter les approches thérapeutiques de l'arrêt du tabac.

 

Introduction

Au cours des siècles l'utilisation du tabac s'est répandue dans la  plupart des sociétés dans lesquelles elle a été introduite. Son introduction en Europe après que Christophe Colomb ait découvert l'Amérique est somme toute assez récente. En Amér­ique du Sud, l'utilisation du tabac est profondément encrée dans la culture indienne. Le tabac y est utilisé depuis les temps précolombiens à des fins magico-religieuses, médicinales et récréatives (121). La méthode d'administration la plus communément utilisée par les Indiens Sud Américains est le tabac  fumé, mais la prise (nasale), la chique et l'ingestion par boisson sont aussi couramment employées. Ces deux dernières étant probablement les plus anciennes méthodes utilisées.  D'autres méthodes incluent le léchage (muqueuse buccale), et l'administration rectale, percutanée et oculaire.

L'utilisation rituelle du ta­bac dans la religion Chamanique pourrait être aussi ancienne que les origines de l'horticulture, soit environ huit mille ans. Les In­diens découvrirent les vertus du tabac (nicotine) pour délivrer les greniers à grains (insecticide) et le corps humain (vermifuge) de l'invasion des insectes. Projeté au plan métaphysique, le tabac est utilisé pour délivrer les gens du "démon pathogène". L'utilisation rit­uelle du ta­bac cherchait à atteindre l'intoxication aiguë par la nicotine, aboutissant aux états catatoniques des Chamans, représentant une mort symbolique. Les effets de larges doses de nico­tine sur le système nerveux central et autonome donnaient l'im­pression d'une mort progressive du Chaman, qui miraculeusement revenait à la vie après quelques heures.

La nicotine a été découverte à la fin du 18ème siècle, et isolée pour la première fois sous forme pure par Posselt et Reimann en 1828. Cependant, la partie physiologique des recherches conduites par Posselt ne furent publiées qu'en  1940 par Koenig, plus d'un siècle après sa présentation à la Faculté de médecine de Heidelberg. La nicotine ainsi que d'autres alca­loïdes (atropine, muscarine, curare) ont joué un rôle clé dans le développe­ment des connaissances et la compréhension de l'organisation fonctionnelle du système nerveux autonome. Langley et ses collaborateurs utilisèrent la nicotine afin de déterminer la nature de l'innervation autonome et la localisation des synapses ganglionnaires de nombreux organes (65,68-70). Ils trouvèrent que de larges doses de nico­tine bloquaient la réponse aux ap­plications locales ultérieures de nicotine sur le ganglion, et bloquaient la réponse à  la stimulation électrique des nerfs pré-ganglionnaires. Cependant, la réponse à une stimulation des nerfs post-ganglionnaires persistait, tendant à montrer que la nicotine agissait en bloquant l'activité des cellules ganglionnaires (93). Le concept de récepteur est d'ailleurs issu d'une expérience de Langley dans laquelle il utilisa la nicotine afin de stimuler un muscle privé de son innervation (66,67). En 1914, Dale (27) développa le concept de deux sites d'action différent pour l'acétylcholine, nommés muscarinique et nicotinique, basé sur les sélectivités respectives de ces sites envers la muscarine (alcaloïde extrait de l'amanite tue-mouches) ou la nicotine.

Parce que lors de la consommation tabagique, la nicotine n'est présente dans le corps qu'à très faible concentration, les méthodes analytiques suffisamment sensibles pour un dosage de routine ne sont disponibles que depuis environ 15 ans (36,52). La possibilité de mesurer alors la nicotinémie (concentration plasmatique) permit le développement de l'étude des bases pharmacologiques de la dépendance au tabac, en utilisant par exemple la méthodologie de la pharmacologie clinique pour mieux comprendre pourquoi les gens fument. De nombreuses études ont ainsi montré que le fumeur tend à maintenir constante sa nicotinémie jour après jour. Cependant, la nicotinémie n'est pas fortement corrélée au contenu en nicotine ou en goudrons de la fumée de cigarette, déterminés selon une méthode standard par une machine à fumer. Ceci suggère que le fumeur est capable de contrôler de façon très précise sa propre administration. Des études pharmacocinétiques et pharmacodynamiques permettent de mieux comprendre le décours temporel de la consommation tabagique et les mécanismes de la dépendance envers la nicotine. Ce genre d'études pourrait aussi aider à clarifier certains aspects du syndrome de sevrage et à trouver des traitements plus efficaces pour le traitement de la dépendance tabagique.

Finalement, certaines études laissent à penser que la nicotine pourrait être utilisée dans le traitement des maladies de Parkinson et Alzheimer.

PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES DE LA NICOTINE.

La nicotine est le principal alcaloïde du tabac, représentant 90 à 95% du contenu total en alcaloïdes. La nicotine ne représente que moins de 10% du poids sec de la plante. Les alcaloïdes sont synthétisés dans les racines puis sont transportés dans les feuilles selon un gradient de concentration. La nicotine est plus concentrée dans les feuilles du sommet de la plante que dans les feuilles basses. Il y a des différences de contenu en alcaloïdes selon les variétés de plants de tabac. Le mélange de différentes variétés est d'ailleurs un moyen de contrôler le contenu en nicotine des produits tabagiques. Le contenu en alcaloïdes dépend aussi de la façon dont le tabac est traité après la récolte. Les tabacs blonds utilisés dans les cigarettes, est séché par un flux d'air chaud dans des conditions hygrométriques contrôlées (flue-curing). Un tel traitement produit une fumée de tabac acide (pH 5-6). Les tabac bruns, utilisés dans les cigarettes européennes ou pour les tabac à pipe ou à cigare, sont séchés au soleil ou à l'air libre (air-curing) après avoir subi une fermentation, dont le rôle est de baisser le contenu en alcaloïdes, naturellement plus élevé dans les tabacs bruns que dans les tabacs blonds. Ce traitement rend la fumée plus alcaline (pH 6-7 pour les cigarettes, pH 8 pour le tabac à pipe ou à cigare).

La nicotine est une amine tertiaire composée d'un cycle pyridinique et d'un cycle pyrrolidinique. Le stéréoisomère naturel est la l-nicotine, qui est pharma­cologiquement de 5 à 100 fois plus actif (suivant le type d'activité spécifique) que le d-isomère (53). Ce dernier est présent en faible quantité dans la fumée de tabac (jusqu'à 10% du contenu en nicotine de la fumée), mais est absent du tabac lui-même, indiquant qu'une racémisation partielle se produit lors de la combustion.

La nicotine est une base faible, volatile et sans couleur (pKa= 7.9), qui acquière une couleur brune et une odeur caractéristique de tabac au contact de l'air. Dans les conditions de pression atmosphérique normales, le point de fusion de la nicotine est à 246°C, elle se volatilise donc dans le cône de combustion de tabac (800°C). La nicotine de la fumée inhalée est en suspension dans des gouttes de goudrons (0.3-0.5 µm) et fait ainsi parti de ce que l'on nomme la phase particulaire de la fumée de tabac. Après un certain temps, comme dans le cas de la fumée libérée dans l'environnement, la nicotine quitte la phase particulaire et devient un constituant de la phase gazeuse (34). La nicotine sous forme de base libre est absorbée très facilement à travers les membranes à cause de sa lipophilie.

En dehors de la nicotine il y a de nombreux alcaloïdes du tabac présentant une parenté structurelle avec elle, qui pourraient avoir une importance pharmacologique non négligeable. Ces alcaloïdes mineurs représentent 8 à 12% du contenu total en alcaloïdes. Le tabac commercialisé est principalement produit à partir de Nicotiana tabacum. Dans certaines variétés de tabac, les concentrations de nornico­tine (N. tomentosa) ou d'anabasine (N. glauca) sont plus élevées que les concen­trations de nicotine (121). La nornicotine et l'anabasine ont des propriétés pharmacologiques qualitativement similaires à celles de la nicotine (20). De plus, certains de ces alcaloïdes mineurs pourraient influencer les effets de la nicotine (104). Il n'y a pas eu encore d'études sur les effets pharmaco­logiques des alcaloïdes mineurs du tabac chez l'Homme.

Les récepteurs nicotiniques.

La forme active de la nicotine est un ion positif dont la charge se situe sur l'azote du cycle pyrrolidinique. Cette forme active ressemble à l'acétylcholine quant à l'espace séparant les charges positives et négatives (26). L'acétyl­choline est une molécule flexible qui peut à la fois se lier aux récepteurs nicotinique et muscarinique. La molécule de nicotine est moins flexible et ne peut se lier au récepteur mus­carinique. La nicotine et la mus­carine sont donc des agonistes spécifiques d'un seul type de récepteurs cholinergiques, d'où les nom de récepteurs nicotiniques ou muscariniques qui caractérisent les deux sous-classes de récepteurs cholinergiques.

Facilement absorbée et distribuée dans l'ensemble du corps, la nicotine agit sur pratiquement tous les systèmes physiologiques. La nicotine se lie stéré­ospécifiquement au récepteurs cholinergiques nicotiniques au niveau des ganglions du système autonome, de la médullo-surrénale, de la jonction neuromusculaire, et du cerveau. Le récepteur  icotinique est un ionophore chémosensible composé de 5 sous-unités protéiques. Le récepteur nicotinique de la jonction neuromusculaire est l'un des récepteurs les mieux connu (73,89). Il est constitué de 4 types de sous-unités (a (2), b, g, d). Le récepteur central, de meiux en mieux connu, est constitué seulement de sous-unités a et b. Lorsque l'acétylcholine ou la nicotine se lient au récepteur (sur les sous-unités a), celui-ci change de conformation, ce qui ouvre le canal ionique, laissant entrer le sodium à l'intérieur de la cellule (dépolarisation). Le courant sodium produit ensuite l'ouverture de canaux calciques.

Au niveau cérébral, deux types principaux de récepteurs semblent coexister. L'une des populations présente une haute affinité pour l'acétylcholine et la nicotine et peut être mis en évidence par l'3H-nico­tine ou l'3H-acetylcholine (23). L'autre population présente une faible affinité pour ces agonistes et peut être marqué par l'125I-a-Bungarotoxine. Ces deux types de récepteurs pourraient médier des effets différents. Les doses de nicotine obtenues par les fumeurs produisent essentiellement des effets centraux.

Effets physiologiques de la nicotine.

Fumer semble produire à la fois des effets stimulants et calmants. La nicotine agit à la fois sur les systèmes sympathique et parasympathique. Ses effets sont classiquement considérés comme dose-dépendants et biphasiques, de faibles doses produisant une stimulation, de larges doses produisant une inhibition après une brève stimulation. Les effets aigus et chroniques de la nicotine peuvent être différent suivant les systèmes considérés, comme nous allons le voir dans la suite de cette revue.

Système nerveux central.  La nicotine passe très facilement la barrière hémato-encéphalique (44,84). La nicotine est absorbée par diffusion passive et par transport actif par le plexus choroïde (103).  Elle est alors dis­tribuée dans l'ensemble du cerveau avec des concentrations plus élevées dans l'hypothalamus, l'hippocampe, le thalamus, le mésencéphale, le tronc cérébral, et certaines aires corticales (22,74). La nicotine se lie aussi aux neurones dopaminergiques mésolimbiques et de la voie nigro-striée (21). Les techniques d'autoradiographie et de mesure d'absorption du 2-désoxyglucose montrent que l'activité métabolique est augmentée dans les régions correspondant à la présence de récepteurs de haute affinité (75). En plus de son action sur les récepteurs cholinergiques nicotiniques post­synaptiques, la nicotine module aussi la libération de nombreux neurotransmetteurs et hormones. La stimulation de récepteurs pré-synaptiques conduit à la libération d'acétylcholine, de noradrénaline, de dopamine, de séro­tonine, de vasopressine, d'hormone de croissance, et d'ACTH (7,18). La plupart des effets centraux de la nicotine sont obtenus par stimulation directe au niveau cérébral. Cependant, l'activation de voies afférentes par des chémorécepteurs carotidiens ou pulmonaires pourrait aussi contribuer à ces effets (24,39).

Systèmes endocrines.  La consommation rapide de 2 cigarettes à haute teneur en nicotine (situation expérimentale), accroît les taux sanguins de catécholamines, de prolactine, d'ACTH, de ß-endorphine, d'hormone de croissance, de vaso­pressine et de neurophysine I (99). Dans des études utilisant des sujets fumant de façon normale, les taux sanguins de vaso­pressine, de ß-endorphine, et de cor­tisol augmentent plus modestement (122). Cependant, dans une étude mesurant la cortisolémie au cours de la journée, aucune différence n'a été trouvée en fonction de la consommation ou de la non-consommation de tabac (13). Il est probable que des situations expérimentales telles que la consommation rapide produisent des nicotinémies très élevées induisant des réponses endocrines très différentes de celles dues à une consommation normale. Le développement d'une tolérance aiguë (voir plus loin) aux effets de la nicotine pourrait aussi être responsable de cette différence suivant que l'on observe les effets d'une cigarette isolée ou ceux d'une consommation répétée au cours de la journée.

La consommation de cigarettes a des effets antioestrogéniques chez la femme, conduisant à une ménopause précoce (78) et un risque accru pour l'ostéoporose (28). Chez des femmes ménopausées recevant un traitement hormonal, le taux d'oestrogènes circulant est moins élevé chez celles qui fument que chez celles qui ne fument pas. Il semble que fumer augmente le métabolisme hépatique (hydroxylation) de l'oestradiol (56). La nicotine, la cotinine (métabolite primaire de la nicotine) et l'anabasine (autre alcaloïde du tabac) pourraient aussi être responsables d'une diminution de la conversion de la testostérone en oestrogène en inhibant une aromatase (enzyme) dans les cellules granulaires ou les trophoblastes (8,9).

Système cardio-vasculaire.  De faibles doses de nicotine, équivalentes à celles obtenues par la consommation d'une cigarette, produisent des effets sympath­omimetiques dose-dépendants sur le système cardio-vasculaire (25). Ces effets semblent être médiés par le SNC, soit après activation de voies afférentes en provenance de chémorécepteurs, soit par effet direct sur le tronc cérébral (24,105). Chez le sujet sain, la nicotine produit une accélération cardiaque, une augmentation de la pression artérielle, du volume d'éjection, et des débits cardiaque et coronaire (82). Simultanément, des modifications périphériques sont observées telles qu'une vasoconstric­tion cutanée (associée avec une diminution de température de la peau), une vénoconstriction sys­témique, et une augmentation du flux sanguin musculaire. L'augmentation des taux circulant de noradrénaline et d'adrénaline re­flètent respectivement la stimulation des voies adrénergiques et de la médullo-surrénale. La libération de vaso­pressine est peut-être responsable d'une part de la vaso­constriction car un pré-traitement avec un antag­oniste de la vasopressine diminue la vasoconstriction cutanée induite par la nicotine (110). On observe aussi une augmentation des concentrations circulantes en acides gras libres, en glycérol et en lactate. Un pré-traitement par des alpha- et bêta-bloquants supprime les effets cardio-vasculaires et métaboliques de la nicotine, indiquant que ces effets sont médiés par l'activation du système nerveux sympathique (25). A plus fortes doses, la nicotine peut agir directement sur le système nerveux périphérique, stimulant les ganglions sympathiques et libérant des catécholamines surrénaliennes. Avec des doses extrêmes, telles qu'observées au cours d'un empoisonnement accidentel, la nicotine provoque hypotension et bradycardie soit par blocage ganglionnaire, par stimulation afférente vagale, et/ou un effet inhibiteur dû à une action directe sur le cerveau (50,92).

Système moteur squelettique.  La nicotine semble avoir un effet myorelaxant sur le muscle squelettique par stimulation des cellules de Renshaw. Ces interneurones in­hibiteurs réduisent le réflexe patellaire en inhibant l'activité motrice des cellules de la racine ventrale de la moelle épinière (30). La nico­tine peut aussi stimuler les nerfs pulmonaires afférents, inhibant ainsi les motoneurones alpha qui agissent sur les muscles squelettiques (39). Mais la nico­tine semble aussi pouvoir accroître la ten­sion de certains muscles comme le trapezius (35).

Système respiratoire.  De faibles doses de nicotine stimulent la respiration en agissant sur les chémorécepteurs des corpuscules carotidiens et aortiques. Cependant, de fortes doses de nico­tine peuvent provoquer une défaillance respi­ratoire.

Système gastro-intestinal.  La nicotine produit des effets divers et parfois op­posés sur le système nerveux entérique qui utilise plusieurs neu­rotransmetteurs. De façon générale, la nicotine relâche le muscle gastrique et ralentit la vidange gastrique, inhibe les sécrétions acides gastriques et les sécrétions tampon (bicarbonate) pancréatiques, et fragilise certains mécanismes de défense de la muqueuse gastrique. Cependant, il semble que l'administration chronique de nicotine puisse stimuler les sécrétions acides (123).

Effets métaboliques.  Le poids corporel des fumeurs est systématiquement plus faible (3-5 Kg) que celui des non-fumeurs (109). Quand un fumeur s'arrête de fumer, il a tendance à prendre en moyenne les quelques kilogrammes qui le séparent du poids corporel d'un non-fumeur.  Des changements de la dépense ou de la consommation énergétiques (par exemple, changements de prise alimentaire spécifique), semblent contribuer à la prise de poids consécutive à l'arrêt du tabac (42). Les fumeurs ont cependant un métabolisme glucidique normal. L'augmentation de la dépense énergétique pourrait provenir d'un effet de la nicotine sur le métabolisme des lipides (58).

PHARMACOLOGIE CLINIQUE DE LA NICOTINE.
 
Pharmacocinétique et métabolisme de la nicotine.

 

Absorption. L'absorption de la nicotine à travers les membranes cellulaires est dépendante du pH. En milieu acide, la nicotine est sous forme ionisée et ne passe pas facilement les membranes. A pH physiologique (pH=7,4), environ 31% de la nicotine est sous forme non-ionisée et traverse très facilement et rapidement les mem­branes.

La façon dont le tabac est traité après récolte et utilisé peut produire des différences considérables quant à la rapidité et l'importance de l'absorption de la nicotine. Les utilisations rituelles (magico-religieuses) telles que la chique, le léchage, l'absorption par la boisson, ou l'administration rectale de dérivés du tabac, reposent sur une absorption gastro-intestinale de la nicotine. La nicotine est rapidement absorbée à travers les muqueuses à cause de la finesse de leur épithélium et de leur abondante irrigation sanguine. La nico­tine déglutie est absorbée au niveau de l'intestin grêle. Après ab­sorption par le système porte, la nicotine subit le métabolisme hépatique présystèmique, de sorte que sa biodisponibilité est relativement faible (30-40%). Ainsi, les voies buccale (muqueuse) et rectale sont des voies plus efficaces d'administration car elles évitent l'effet de premier passage hépatique.

Le pH de la fumée de tabac blond (flue-cured), trouvé dans la majorité des cigarettes consommées actuellement, est acide. Contrastant avec d'autres produits tabagiers comme le tabac à chiquer, à priser, à pipe ou à cigare, cette fumée ne permet qu'une faible absorption buccale, même si elle est retenue plus longtemps dans la bouche. L'inhala­tion est donc nécessaire pour permettre à la nicotine d'être absorbée par l'énorme surface de l'épithélium alvéolaire. Dans les poumons, la nicotine est rapidement absorbée par la circulation systémique. Cette absorption est facilitée car le flux sanguin des capillaires pulmonaires est élevé, représentant le passage de la totalité du volume sanguin chaque minute. La nicotinémie augmente rapidement lors de la consommation d'une cigarette, et atteint un pic plasmatique à la fin de celle-ci. Ainsi, la nicotine absorbée par la fumée de tabac se distribue rapidement dans divers organes, dont le cerveau.

La cinétique d'absorption de la nicotine peut être examinée en détail en utilisant les données pharmacocinétiques et la technique mathématique de la déconvolution (16). Cette procédure implique une administration intraveineuse de nicotine pour déterminer sa cinétique d'élimination puis la mesure de la nicotinémie après absorption de nicotine par la fumée de cigarette ou par un autre mode d'administration. En utilisant les concentrations plasmatiques après n'importe quel mode d'administration et la fonction représentant la courbe d'élimination calculée après la dose intraveineuse, cette technique permet d'estimer la vitesse d'absorption de la nicotine à tout instant. Cette méthode montre que la nicotine est absorbée très rapidement à partir de la fumée de cigarette, et que cette absorption est terminée à la fin de la consommation de celle-ci. Au contraire, l'absorption à partir de produits non fumés (chique, prise, gomme à la nicotine) subit un certain délai et atteint un pic environ 30 minutes après le début de l'administration. L'absorption continue pendant encore plus de 30 minutes après que le produit ait été retiré de la bouche. Cette dernière phase reflète probablement l'absorption retardée de la nicotine déglutie (absorption intestinale). Les donnée individuelles de cette étude montrent que l'absorption de la nicotine varie considérablement parmi les gens, à la fois en ce qui concerne la vitesse et l'importance de l'absorption.

Le comportement tabagique est complexe, et les fumeurs peuvent contrôler très précisément la dose qu'ils s'administrent bouffée par bouffée. Cette dose de nicotine est dépendante de l'intensité, la durée et le nombre des bouffées, de la profondeur de l'inhalation, et du degré de dilution de la fumée avec l'air inspiré. A cause de la complexité de ce procédé d'administration, il est impossible de prédire la dose de nicotine absorbée à partir du contenu en nicotine du tabac. Dans une étude, la dispersion de la dose absorbée par des sujets expérimentaux a été de 0.4 à 1.6 mg par cigarette, et n'était pas corrélé au taux de nicotine des cigarettes fumées (11).

Le même phénomène est observé avec le tabac mâché ou la gomme à la nicotine utilisée dans l'aide au sevrage tabagique. L'intensité avec laquelle le produit est mâché, la quantité de nicotine déglutie, et des paramètres locaux d'absorption (muqueuse buccale) peuvent influencer l'absorption. Une variation de 1 à 3 a été observée dans une étude dans laquelle des mâcheurs de gomme utilisaient 10 gommes par jour, mâchées chacune pendant 30 minutes (12). Cependant, puisque l'absorption de nicotine par la gomme est lente et persiste longtemps après l'arrêt, l'ajustement des doses ne peut être aussi précis qu'avec la fumée de cigarettes.

Distribution. Fumer est un mode unique d'administration car l'entrée dans la circulation se fait directement par le système veineux pulmonaire plutôt que par la circulation systémique ou portale. Basé sur les données physiologiques la nicotine atteint le cerveau en 9 à 19 secondes (10), plus rapidement qu'après une injection intraveineuse. La nicotine est ensuite amplement et rapidement distribuée dans l'ensemble du corps avec un volume de distribution à l'équilibre de l'ordre de 180 litres (2.6 L/Kg).

Une simu­lation des concentra­tions en nicotine dans différents organes après absorption pulmonaire a été réalisée à partir de données obtenues chez le Lapin (14). Les concentrations artérielles et cérébrales augmentent très rapidement après l'exposition pulmonaire puis déclinent sur une période de 20 à 30 minutes alors que la nicotine se redistribue dans d'autres tissus, en particulier les muscles squelettiques. Dans les toutes premières minutes, la concentration est beaucoup plus élevée dans le sang artériel que dans le sang veineux. Cette différence a été observée à la fois chez le Lapin, après injection intraveineuse rapide (91), et chez l'Homme, après consommation de cigarette (46). Par la suite, les concentrations veineuses décroissent plus lentement, reflétant la redistribution à partir des tissus corporels et la vitesse d'élimination. Le rapport des concentrations cérébrale/veineuse est le plus élevé à la fin de la période d'exposition, puis décroît progressivement dès que la phase d'élimination entre en jeu. L'importance de ce déséquilibre entre ces concentrations est discuté parallèlement aux effets pharmacologiques dans le paragraphe sur la pharmacodynamie.

Au contraire de l'inhalation, l'absorption par la voie orale produit une augmentation graduelle de la concentration cérébrale avec des rapports de concentrations cérébrale/veineuse et artérielle/veineuse plus faibles.

Elimination. La nicotine est métabolisée principalement dans le foie, mais aussi un peu au niveau des poumons et des reins (106). L'excrétion rénale de nicotine non transformée dépend du pH et du flux urinaires, et représente habituellement 5 à 10% de l'élimination totale. La demi-vie d'élimination de la nicotine est d'environ 2 heures, mais présente une grande variabilité interindividuelle (15).

Les métabolites primaires de la nicotine sont la cotinine et le N'-oxyde de nicotine. La cotinine est le produit d'une oxydation hépatique par des cytochromes P-450 (14). Elle est ensuite elle-même métabolisée, sauf pour environ 17% qui sont excrétés inchangés dans l'urine. La trans-3'-hy­droxycotinine est le métabolite majeur de la cotinine. Le N-oxyde de cotinine et la 5'-hydroxycotinine ont aussi été identifiés dans l'urine humaine (42,100). La demi-vie de la cotinine étant plus longue (environ 16 heures), elle est souvent utilisée comme marqueur biologique de la consommation de nicotine, en particulier pour vérifier l'abstinence tabagique d'un fumeur en sevrage. La trans-3'-hydroxycotinine, dont la concentration urinaire est 2 à 3 fois plus élevée que celle de la cotinine, pourrait aussi être un marqueur de choix lorsqu'une méthode d'analyse de routine sera disponible (51). Cependant, comme l'utilisation de nicotine est de plus en plus fréquente dans le traitement du sevrage tabagique (gomme ou timbre), les marqueurs de la nicotine ne sont plus d'une grande utilité pour attester de l'abstinence tabagique. La mise au point d'un dosage de routine pour des alcaloïdes mineurs tels que l'anabasine ou l'anatabine, qui sont présents dans le tabac mais pas dans les préparations pharmaceutiques de nicotine, devraient grandement améliorer cette situation.

Exposition quotidienne à la nicotine pendant l'usage du tabac. La connaissance de la demi-vie d'élimination d'une substance pharmacologique est utile pour prédire la quantité accumulée dans l'organisme au cours d'une administration répété et le profile de son élimination lors de l'arrêt de l'administration. Avec une demi-vie d'élimination de l'ordre de 2 heures, la nicotinémie augmente régulièrement sur une période de consommation de 6 à 8 heures (3 à 4 demi-vies) et persiste à un niveau significatif pendant environ la même durée après l'arrêt. Ainsi, la consommation de cigarette expose le fumeur à des concentrations pharmacologiquement actives 24h/24. Cependant, comme nous le verrons dans le paragraphe sur la pharmacodynamie, une tolérance s'installe graduellement au cours de la journée envers de nombreuses actions de la nicotine. L'abstinence nocturne permet d'éliminer une très grande partie de la nicotine accumulée et une resensibilisation envers ses effets.

Pharmacodynamie de la nicotine.

La pharmacodynamie est l'étude de la relation entre la concentration d'une substance dans l'organisme et ses effets. Ce paragraphe illustrera l'aide que peut apporter la pharmacodynamie de la nicotine pour une meilleure compréhension de certaines conséquences de la consommation tabagique. Deux points sont particulièrement importants: la relation dose-réponse complexe de la nicotine et le développement d'une tolérance envers ses effets après répétition des doses.

Relation dose-réponse. La nicotine est connue pour avoir une relation dose-réponse complexe. Sur des préparations expérimentales de faibles doses de nicotine provoquent une stimulation ganglionnaire, alors que de fortes doses produisent un blocage ganglionnaire après une brève stimulation (24). Cette réponse biphasique est observée aussi in vivo, bien que les mécanismes soient beaucoup plus complexes (voir les effets cardio-vasculaires ci-dessus). Cependant, la compara­ison des ef­fets aigus de la nicotine avec ceux dus à l'usage chronique du tabac doivent être fait avec précautions. Avant d'extrapoler les données pharmacologiques de l'animal à l'homme, les concentrations sanguines doivent être mesurées afin de s'assurer que les effets sont étudiés dans des limites de la courbe dose-réponse observable chez les fumeurs.

Tolérance envers la nicotine. La tolérance est habituellement définie comme une diminution des effets d'une substance pharmacologique après répétition des doses, ou en d'autres termes, par le besoin d'augmenter les doses pour obtenir un effet identique à celui de la première dose. La tolérance pharmacodynamique peut être définie plus avant comme une diminution de l'effet observé pour une concentration donnée au niveau du site récepteur de cette substance (souvent ap­proximée par la concentration sanguine). La tolérance pharmacocinétique implique une induction enzymatique (métabolique) qui résulte en une diminution de l'effet pharmacologique après répétition des doses. Ce second type de tolérance n'apparaît pas comme un mécanisme significativement impliqué dans le développement de la tolérance envers la nicotine. Si une tolérance se développe après seulement une ou deux doses, elle est définie comme tolérance aiguë. Si elle se développe plus lentement, après un usage prolongé, la tolérance est dite chronique. On a parfois tendance à appeler tolérance les différences individuelles de sensibilité envers une substance, il faut plutôt parler dans ce cas de "sensibilité aiguë".

Bien que les études sur la tolérance aiguë envers la nicotine aient débuté avec les travaux de Langley et ses collaborateurs il y a environ un siècle, peu de choses ont été mises en évidence jusqu'à très récemment sur les relations entre les effets de la nicotine et sa concentration sanguine. Les effets de la nicotine donnée en injection prolongée par voie veineuse (15), ou de manière à simuler la consommation de cigarettes par des séries d'injections données sous forme de bolus toutes les 30 minutes pendant 3 heures (95), ont montré le même type de réponse qu'après la consommation de cigarettes. L'accélération cardiaque et l'accroissement de la pression artérielle apparaissent rapidement après le début de l'administration, mais n'augmentent ensuite que modérément lorsque la nicotinémie continue de croître. Ces données indiquent un développement très rapide d'une tolérance aiguë aux effets cardio-vasculaires, mais il s'agit d'une tolérance incomplète car ces réponses restent supérieures à leur niveau de base d'avant l'injection. Au contraire, la température cutanée, reflétant l'effet vasoconstricteur de la nicotine, suit de façon inversement proportionnelle l'augmentation et la diminution de la nicotinémie, ne montrant par là aucun signe de tolérance.

Cependant, comme mentionné plus haut dans la discussion sur la cinétique de distribution de la nicotine, la concentration veineuse peut ne pas refléter directement la concentration au niveau du site d'action. Afin d'examiner l'importance de cette cinétique de distribution dans le développement apparent d'une tolérance aiguë envers la nicotine, Porchet et collaborateurs (91) ont comparé les effets d'une pré-injection lente ou rapide (2 mn) suivie d'une injection prolongée (30 mn). Les nicotinémie mesurées, similaires dans les deux situations, ne permettaient pas d'expliquer l'effet sur l'accélération cardiaque plus intense observé dans la condition de pré-injection rapide comparée à la pré-injection lente. Les concen­trations cérébrales ont alors été simulées à partir d'un modèle incorporant les cinétiques de distribution dans le sang artériel et dans le cerveau obtenues chez l'animal. Alors qu'une analyse phar­macodynamique des effets basée sur les données veineuses, sous-estimant les concentrations cérébrales, indiquait une tolérance aiguë, une analyse basée sur les concentrations cérébrales estimées ne montrait aucune tolérance. En d'autres termes, la concentration cérébrale de nicotine reflète plus exactement la réponse cardiaque que ne le fait la concentration veineuse.

Plus tardivement par contre, un pic de nicotinémie observé vers 30 minutes n'était pas accompagné d'un effet sur la fréquence cardiaque. Ceci ne pouvait alors pas être interprété comme l'effet d'une tolérance due à une cinétique de distribution mais bien comme une réelle tolérance. Pour définir le décours temporel de l'apparition et la disparition de cette tolérance, une nouvelle étude fût conduite où les sujets reçurent des paires d'injections prolongées séparées par des temps variables (90). Malgré une nicotinémie plus élevée après la seconde injection qu'après la première (accumulation des doses), les effets cardiaque et subjectif étaient moindres lorsque les injections étaient séparées de 60 ou 120 minutes. Si 210 min­utes séparaient les deux injections, les réponses de base étaient totalement restaurées. Le modèle pharma­cocinétique-pharmacodynamique dével­oppé à partir de ces données indique une demi-vie de développement et de régression de la tolérance d'environ 35 minutes. Ainsi, après 1,5 à 2 heures (3 demi-vies) d'exposition à une concentration d'équilibre (steady-state), la tolérance est presque entièrement développée. Ce modèle suggère aussi que la tolérance n'est pas totale, et que 20 à 25% de l'effet pharmacologique attendu pour une telle nicotinémie dans un état de non-tolérance, persiste.

Les études pharmacodynamiques suggèrent que les effets de la nicotine perdurent tout au long du cycle quotidien de consommation tabagique malgré le développement d'une certaine tolérance aiguë. L'intervalle séparant deux cigarettes est probablement influencé en partie par les fluctuations de cette tolérance au cours de la journée. La première cigarette de la journée produit un effet pharmacologique substantiel, mais dans le même temps la tolérance commence à croître. Le temps s'écoulant jusqu'à la cigarette suivante pourrait être déterminé par le temps nécessaire à une certaine régression de la tolérance, mais avant que ne se développe de trop sévères symptômes de sevrage. Avec l'accumulation des cigarettes fumées, la nicotine s'accumule dans l'organisme, provoquant une tolérance plus importante, et lorsque la nicotinémie décroît, des symptômes de sevrages plus intenses. Des concentrations cérébrales transitoirement élevées après chaque cigarette pourraient permettre de dépasser partiellement la tolérance, mais leurs effets renforçateurs auraient tendance à s'estomper au cours de la journée. Avec une demi-vie de 2 heures, la nicotine est pratiquement éliminée en totalité après une nuit d'abstinence, permettant ainsi la resensibilisation envers les effets de la nicotine (10). Une resensibilisation totale peut cependant, nécessiter plusieurs jours d'abstinence (71). La tolérance chronique envers la nicotine, mal connue, nécessiterait une étude plus approfondie chez l'Homme.

PSYCHOPHARMACOLOGIE DE LA NICOTINE.

 

Les effets de la nicotine sur le système nerveux central sont particulièrement intéressants par le fait qu'ils sont probablement renforçateurs du comportement tabagique. La dépendance au tabac pourrait être maintenue par une association d'effets positifs sur les fonctions cognitives (111,116), et d'un évitement des effets négatifs du sevrage (46). Les fumeurs ont différentes motivations pour fumer, mais la plupart d'entre eux prétendent que cela produit à la fois une stimulation intellectuelle, particulièrement avec les premières cigarettes de la journée, et un effet relaxant, particulièrement dans les situations stressantes (77,97).

Les effets positifs de la nicotine sur la cognition ont souvent été expliqués en fonction de la courbe classique de vigilance en "U inversé". Sur cette courbe, les extrêmes (hypo- et hypervigilance) sont associés à une faible performance, alors qu'un niveau "optimal" entre ces extrêmes permet une bonne performance. Des effets différentiels peuvent être observés en fonction de la difficulté de la tâche. Les études sur les performances humaines ont montré que la performance dans des tâches simples est améliorée par un haut niveau d'éveil (arousal), mais que la performance dans des tâches complexes est altérée par un haut niveau d'éveil. Le niveau d'éveil semble résulter d'un équilibre dynamique entre deux systèmes (96). Le système réticulé activateur ascendant active de façon tonique le cortex, et le système limbique focalise l'attention sur les stimulations pertinentes. Une efficacité comportementale maximale, quelles que soient les circonstances, nécessite un équilibre optimal de l'activité de ces deux systèmes. De plus, il semble que l'obtention d'un niveau optimal d'éveil soit renforçateur comme peuvent l'être d'autres comportements de recherche (5). Les "drogues" (sens anglo-saxon englobant les médicaments) ou les comportements qui facilitent l'obtention d'un niveau d'éveil optimal pourraient donc stimuler les systèmes de récompense. Il semble que la nicotine soit capable de moduler ainsi le niveau d'éveil, et que fumer puisse être vu comme un moyen efficace de faire varier son niveau d'éveil de façon à obtenir un fonctionnement mental optimal et comme une possibilité de faire face aux besoins changeants de la vie quotidienne.

Malgré les critiques portant sur l'interprétation de la notion d'éveil dans le domaine de la vigilance, certains chercheurs suggèrent que les variations d'éveil cortical induites par la nicotine sont à l'origine des effets bénéfiques de la consommation de cigarettes dans des tâches d'attention soutenue. Cependant, la pertinence de cette interprétation a récemment été remise en question en soulignant qu'il était difficile de concevoir que les effets du tabac, ou de la nicotine, sur la performance ne puissent être expliquer qu'avec un concept aussi simple que l'éveil cortical ou la vigilance (19,60,108). On ne peut pas expliquer ces effets de la nicotine comme l'activation d'un processus unique, car les signes électroencéphalographiques d'activations ne sont qu'un indice de l'éveil cortical. De plus, les études cognitives utilisant l'EEG conduisent souvent leurs investigateurs vers des hypothèses qui nécessiteraient d'être testées dans le cadre de tâches cognitives. Il est cependant souvent difficile de traduire des concepts physiologiques en hypothèses cognitives testables.

Il reste une question en suspens concernant les effets de la nicotine sur les performances qui est cruciale pour comprendre pourquoi les gens fument. C'est de savoir si l'amélioration du fonctionnement mental observé après consommation de cigarette est principalement dû au soulagement de la détérioration de performance causée par le sevrage ou à une facilitation directe des performances (107). Le sevrage de nicotine provoque des changements pénibles de l'humeur et du comportement, qui peuvent décourager les fumeurs de tenter un sevrage ou provoquer une rechute chez un fumeurs abstinent (37,49). Nombre d'études ont monté que la nicotine améliore les performances dans un large éventail de tâches testant l'attention sélective ou soutenue, la distraction, l'apprentissage et la mémoire, et le contrôle moteur (voir le Sur­geon Gen­eral's Report de 1988, 107). Malheureusement, l'utilité des résultats de ces études est limitée par des problèmes méthodologiques. La plupart de ces études ont en effet comparé des fumeurs en libre consommation à des fumeurs abstinents, peu d'études ont inclus des non-fumeurs comme groupe contrôle. Qu'un fumeur qui fume soit plus performant qu'un fumeur abstinent, ne permet pas de savoir si fumer améliore les performances au-delà d'une ligne de base, si fumer soulage les effets délétères du sevrage sur la performance, ou si les deux coexistent. De plus, alors que le rôle de la nicotine est toujours mis en avant, il a rarement fait l'objet d'une investigation directe. La plupart des études de laboratoire ont manipulé expérimentalement le type (tenant compte des taux de nicotine et de goudrons déterminés par une machine à fumer), ou le nombre de cigarettes fumées, mesures qui ne prennent pas en compte la très grande variabilité interindividuelle du comportement tabagique et de l'absorption de nicotine. Dans la plupart des études cherchant à évaluer les effets de la consommation de cigarettes sur la performance, ni la quantité de nicotine effectivement absorbée, ni la nicotinémie (reflétant cette dernière) ne sont mesurées ou contrôlées. Souvent même, la consommation récente des sujets, reflétant la durée d'abstinence, n'est pas standardisée ni/ou indépendamment contrôlée.

La Psychologie cognitive a montré que la performance, quelle que soit la tâche, peut être décomposée en un certain nombre d'étapes sous-jacentes de traitements spécialisés. Même en assumant que les effets de la nicotine soient directs, on ne peut pas savoir si l'amélioration de la performance par la nicotine est due à des changements intervenant sur des étapes spécifiques du traitement de l'information, ou à un effet plus global sur l'ensemble des processus mentaux.

Traitement de l'information.

 

Etudes électroencéphalographiques.  L'électroencéphalo­gramme (EEG) est un signal complexe composé de différentes ondes. L'analyse de puissance spectrale est souvent utilisée chez l'Homme pour quantifier l'EEG en fonction de la distribution et de l'amplitude des ondes cérébrales de différentes fréquences. Trois rythmes principaux sont modifiés par la nicotine: les rythmes alpha (8-13 Hz), bêta (13-20 Hz), et thêta (4-7 Hz). La nicotine produit une activation corticale avec désynchronisation de l'EEG, habituellement associée à l'éveil (61,63). La nicotine diminue la puissance (amplitude) des rythmes alpha et thêta, et augmente la fréquence des rythmes alpha et bêta. Ces effets ressemblent à ceux produits par une stimulation électrique du système réticulé activateur ascendant mésencéphalique (48). Une libération d'acétylcholine induite par la nicotine pourrait être responsable de la désynchronisation de l'EEG observée (4). Bien que les fumeurs prétendent fumer à la fois pour se stimuler que pour se relaxer (77,97), il n'y a jamais eu de mise en évidence d'un effet sédatif sur l'EEG dans les conditions normales. Cependant, dans la plupart des études sur l'EEG, l'enregistrement s'est fait dans des conditions d'éveil faible (yeux fermés), conduisant à la conclusion que fumer augmente, plutôt que diminue, l'éveil cortical. Il est hautement probable que dans de telles conditions réduites d'éveil, n'importe quelle activité mentale ou physique puisse avoir des effets similaires sur l'EEG (19), mettant en évidence l'importance du contexte comportemental (sujet impliqué dans une tâche vs sans tâche). Golding et Mangan ont trouvé que fumer était associé à une stimulation de l'EEG (indexé par une diminution de l'amplitude alpha) dans des conditions d'isolation sensorielle, et à une sédation de l'EEG (augmentation de l'amplitude alpha) dans des conditions de stress, lorsque les sujets étaient exposés à des salves de bruit blanc (40,41,80). Pickworth, Herning et Henningfield (86,87) ont trouvé des effets négligeables lorsque l'EEG était enregistré au cours d'une tâche, par rapport à une condition sans tâche. De même, dans une expérience étudiant les effets de la consommation de cigarettes sur la performance dans une tâche de traitement de l'information rapide sous l'influence d'un son distracteur, Hasenfratz et collaborateurs (45) ont trouvé que fumer réduit l'effet de désynchronisation de l'EEG induit par le bruit. Ils concluent que fumer pourrait partiellement permettre d'éviter le stress, indiquant ainsi un effet tranquillisant pouvant faciliter les processus attentionels. Ces résultats suggèrent aussi que ces effets pourrait agir comme une barrière sensorielle dont le rôle serait de bloquer les stimulations environnementales non pertinentes ou perturbatrices.

Le sevrage de nicotine affecte aussi l'EEG. L'abstinence de tabac est marquée par l'apparition de signes de sédation sur l'EEG (diminution des fréquences alpha et bêta, et augmentation de la puissance du rythme thêta), signes qui disparaissent avec la reprise de consommation de tabac ou l'apport substitutif de nicotine (86,87). Ces résultats ont été interprétés comme indiquant que la nicotine facilite à la fois l'éveil cortical et les processus cognitifs. Cependant, les fumeurs ne subissent pas habituellement de telles périodes d'abstinence et les effets associés au comportement tabagique normal sont probablement moins intenses et plus difficiles à interpréter.

Récemment, Gilbert et collaborateurs (38) ont trouvé que durant une situation stressante, fumer affectait plus l'enregistrement de l'EEG de l'hémisphère droit que celui de l'hémisphère gauche. D'autres évidences suggèrent que l'hémisphère gauche est plus concerné par les processus cognitifs que par les processus affectifs (29). Les auteurs avancent alors que la nicotine pourrait avoir des effets différentiels sur les deux hémisphères afin d'influencer soit les processus cognitifs, soit les processus affectifs. Une étude de Knott ne confirme pas d'effets hémisphériques différentiels de la nicotine (59). Il a étudié les effets de cigarettes à contenu faible, moyen ou élevé en nicotine et goudrons, par rapport à une condition contrôle (sham smoking) sur l'EEG quantitatif de repos (enregistré avec 16 électrodes) de fumeurs abstinents. Knott a trouvé un effet dose-réponse de diminution de la puissance des rythmes alpha et thêta liée à une distribution postéro-antérieure sur le scalp. Avec les cigarettes à faible rendement se sont les amplitudes occipito-pariétales alpha et thêta qui semblent altérées. Cette effet s'étend aux régions centrales avec les cigarettes à rendement moyen, et au régions frontales et préfrontales avec les cigarettes à rendement élevé. Knott interprète ses résultats avec prudence comme supportant l'hypothèse d'un effet positif de la nicotine sur les fonctions cognitives, en spéculant sur un effet régional: les tâches les plus complexes nécessitant l'activation, par de fortes doses de nicotine, des régions hiérarchiquement les plus importante (le cortex frontal).

Etudes comportementales.  Les fonctions cognitives humaines ont classiquement été mesurées par des paramètres comportementaux comme le temps de réaction (TR) et les erreurs commises (fréquence et type). Les paradigmes fondamentaux utilisés pour étudier les effets de la nicotine sur l'attention font appel à des tâches de vigilance. L'attention des sujets est focalisée sur un ou plusieurs stimuli durant de longues périodes. Les sujets doivent alors détecter, et répondre à, de petits changements peu fréquents d'un stimulus. Utilisant la théorie de détection du signal, la performance est exprimée en terme de sensibilité au stimulus (d') et de critère de réponse (ß). La sensibilité au stimulus repose sur la proportion de signaux correctement détectés (bonne réponse), et sur le nombre d'occasions où un signal est détecté alors qu'aucun n'a été présenté (fausse alarme). Le critère de réponse reflète la stratégie adoptée par le sujet et vise à maximiser les bonnes réponses et minimiser les fausses alarmes. Changer son critère de réponse est un moyen de maintenir la sensibilité au stimulus lorsque la tâche devient plus difficile. Donc, la mesure de la performance dans des tâches de vigilance nécessite de mesurer à la fois la sensibilité et le critère de réponse, car des changements de ce dernier peuvent refléter des changements de stratégie qui ne peuvent être détectés lorsque l'on ne mesure que la sensibilité au stimulus.

Wesnes et Warburton ont conduit plusieurs études sur les effets de la nicotine sur les performances humaines avec de tels paradigmes. Dans leurs travaux initiaux (114), ils ont trouvé que fumer une cigarette toutes les 20 minutes aidait les fumeurs à maintenir leur sensibilité au stimulus dans des séances de 80 minutes d'une tâche de vigilance visuelle dérivée du test de l'horloge de Mack­worth (79). Au contraire, la sensibilité diminuait rapidement chez un groupe de non-fumeurs ou dans un groupe de fumeurs abstinents. Dans une tâche auditive, ils trouvèrent que la sensibilité au stimulus était maintenue chez des fumeurs fumant des cigarettes de tabac, mais pas chez ces mêmes fumeurs lorsqu'ils fumaient des cigarettes placebo (114). Afin de déterminer si la nicotine était responsable de ces effets, Wesnes et collaborateurs (118) admin­istrèrent, à des fumeurs abstinents et des non-fumeurs, de la nicotine par voie orale (comprimés imprégnés de nicotine maintenus dans la bouche pendant 5 minutes pour permettre une absorption buccale). Les sujets recevaient 3 comprimés contenant 0, 1 ou 2 mg de nico­tine à 20 minutes d'inter­valle. La nicotine s'opposait à la diminution de la sensibilité au stimulus observée au cours du temps, à la fois chez les fumeurs et les non-fumeurs. Aucun effet sur les fausses alarmes n'a été observé, indiquant que la nicotine permet le maintien de la sensibilité en s'opposant à la diminution du nombre de bonnes réponses observé dans la condition placebo (0 mg). Dans une étude antérieure sur les effets de la nicotine sur l'attention, Wesnes et Warburton (114) avaient trouvé des effets similaires de la nicotine (comprimés à sucer) sur la performance de fumeurs, mais aucun effet chez des non-fumeurs.

Un autre paradigme couramment utilisé pour étudier la vigilance, est la tâche de traitement de l'information visuelle rapide (rapid visual information process­ing (RVIP) task). Des séries de chiffres (1 à 8) sont présentés aux sujets à la vitesse de 100 par minute. Les sujets doivent répondre en appuyant sur un bouton lorsqu'ils détectent des séquences cibles de 3 chiffres pairs ou de 3 chiffres impairs consécutifs. La performance est mesurée par le temps de réaction, la sensibilité au stimulus et les erreurs. Wesnes et Warburton (115) ont trouvé une amélioration de la performance après cigarettes chez des fumeurs abstinents, alors que le maintien de l'abstinence ou l'utilisation de cigarettes placebo produisait une dégradation de la performance. Dans une autre étude, il ont administré de la nicotine (0.5, 1 et 1.5 mg) ou de la scopolamine (antagoniste muscarinique) à des sujets non-fumeurs impliqués dans la tâche RVIP (116). La perfor­mance était améliorée avec la dose de 1.5 mg, et la scopolamine s'opposait aux effets de la nicotine. Ces auteurs ont conclu que l'amélioration des performances humaines par la nicotine était dépendante d'une stimulation du système cholinergique central. Wesnes et Revell (113), comparant les effets de la nicotine et de la scopolamine chez des fumeurs et des non-fumeurs, ont trouvé des résultats similaires. Utilisant la même tâche, Revell (94) a analysé les effets la consommation de cigarettes, comparé au "sham smoking", bouffée par bouffée, chez des fumeurs abstinents depuis environ 12 heures. La performance était améliorée après consommation de cigarettes réelles, dès la seconde bouffée, et maintenue pendant toute la durée de l'épreuve. Malheureusement, les effets n'ont pas été étudiés en fonction de la nicotinémie, ni dans une population contrôle de non-fumeurs.

Dans une étude sur les effets cognitifs de la nicotine administrée par la gomme après 12 heures d'abstinence (101), la nicotine améliorait la performance dans une batterie de tests cognitifs, cependant une fois de plus, cette étude ne comportait ni groupe contrôle de non-fumeurs, ni mesure de l'absorption de nicotine. Dans une autre étude, la même équipe testa les effets du sevrage sur une période de 10 jours en utilisant la même batterie de tests (102). La dégradation de la performance apparaît dès la quatrième heure après le début du sevrage, atteint un maximum entre 24 et 48 heures, puis retourne vers la ligne de base. Cependant, certains déficits perdurent tout au long des 10 jours d'abstinence. La reprise de la consommation de cigarettes, à la fin de cette période, produit une récupération totale de la performance en moins de 24 heures. Les résultats de ces deux études, bien que très intéressants, sont difficiles à comparer avec ceux d'autres études, car les sujets étaient caractérisés par les auteurs comme étant des fumeurs plus dépendants et moins éduqués que ceux d'études comparables. De même, la batterie de tests cognitifs n'avait jamais été utilisée auparavant avec le tabac ou la nicotine, et aucune tentative n'a été faite pour essayer de disséquer les composantes cognitives sous-tendant la performance dans ces tâches (attention, évaluation du stimulus, choix de la réponse, mémoire...).

Etude des potentiels évoqués cognitifs.  Comme Church (19) le suggère dans sa revue sur les effets du tabac sur l'EEG, il est important d'étudier ces effets dans des situations réalistes où les sujets doivent réaliser une tâche. Les paramètres comportementaux (TR, erreurs, etc.) ou élec­trophysiologiques (EEG, réponse électrodermale) sont limités car ils ne représentent que l'aboutissement d'un grand nombre de processus sous-jacents et de leurs interactions. Nombre d'investigateurs ont montré que les potentiels évoqués cognitifs (event-related poten­tials = ERP), extraits et moyennés à partir d'une fenêtre temporelle d'EEG liée à l'apparition d'un stimulus ou d'une réponse, représentent un outil beaucoup plus puissant pour l'analyse des processus perceptivo-cognitifs (31,32). Les potentiels évoqués cognitifs (ERP) reflètent des événements neuronaux qui sont liés dans le temps à des événements transitoires sensoriels, cognitifs et/ou moteurs liés à la réalisation d'une tâche. Ils donnent une infor­mation sur différent aspects de la cognition, comme l'at­tention, l'évalua­tion du stimulus, ou encore la préparation et l'exécution de la réponse, et peuvent aider à comprendre les effets de substances pharmacologiques ou de pathologies sur les performances cognitives.

La variation contingente négative (VCN), une composante des ERP, est un potentiel négatif qui se développe entre l'apparition d'un stimulus avertisseur (S1) et celle d'un stimulus impératif (S2) nécessitant de la part du sujet d'expérience de donner une réponse, en appuyant sur un bouton par exemple. La VCN paraît refléter la préparation du cerveau à traiter le second stimulus et à y répondre. De faibles doses de nicotine augmentent la magnitude (mesurée par l'aire sous la courbe) de cette onde, alors que de fortes doses semblent la réduire (6). Les auteurs interprètent leurs résultats en terme de modulation de l'éveil ou de l'attention, suggérant que les fumeurs auraient la possibilité de moduler leur niveau d'activation en régulant leur prise de nicotine, améliorant ainsi leur performance dans toutes sortes de situations.

La latence de l'onde P3 ou P300 des ERP, qui apparaît entre 300 et 600 millisecondes (ms) post-stimulus et qui est maximale au niveau des électrodes pariétales, varie avec la manipulation de facteurs affectant le stimulus mais pas la réponse. Ainsi cette composante des ERP permet de différencier les effets de la nicotine soit sur le stimulus, soit sur la réponse (76). Herning et Pickworth (47) ont examiné les effets de la gomme à la nicotine (0, 4 et 8 mg) sur le temps d'évaluation du stimulus, indexé par la latence de l'onde P3,dans une tâche auditive de "oddball". Dans cette tâche, les sujets devaient compter des sons graves rares (20% de sons graves contre 80% de sons aigus), présentés dans deux conditions de bruit de fond: 40 dB et 60 dB. L'intensité des sons était de 60 dB. La condition de bruit de fond à 60 dB produisait une latence plus longue de l'onde P3 que la condition à 40 dB. La nicotine produisait une diminution de cette même latence proportionnelle à la dose reçue, mais seulement dans la condition de bruit de fond à 60 dB. Ces résultats suggèrent, comme ceux de Wesnes et Warburton, que la nicotine pourrait accroître la sensibilité au stimulus lorsque la tâche devient plus difficile (nous avons observé un effet similaire dans une étude testant les effets d'une faible dose de nicotine administrée par voie sous-cutanée chez des non-fumeurs, 72). Utilisant la tâche RVIP (voir ci-dessus), Edwards et col­laborateurs (33) ont examiné l'effet de cigarettes de faible ou de fort rendement en nicotine après 12 heures d'abstinence. Seule la cigarette forte montra une diminution de la latence de l'onde P3, et cet effet fût limité aux 10 premières minutes d'une tâche durant 20 minutes.

Les principales critiques sur ces études de potentiels évoqués cognitifs portent aussi sur le manque de groupe contrôle de non-fumeurs et de mesure de nicotinémie. De plus, ces études utilisent généralement un faible nombre d'électrodes (1 à 4) souvent limitées à des localisations sagittales, sans constance dans le choix de l'électrode de référence, et souvent en dehors de toute tâche. Il serait nécessaire de développer ce genre d'études en utilisant un plus grand nombre d'électrodes, à la fois chez des fumeurs et des non-fumeurs, et en contrôlant les doses de nicotine administrées.

Apprentissage et mémoire. Les études des effets de la nicotine sur la mémoire rapportent des résultats contradictoires (3,17,57). Il est donc difficile d'interpréter de telles données, en particulier à cause d'une grande variabilité dans la durée et le moment des tests, en relation avec les variations de nicotinémie.

Le rappel immédiat a souvent été trouvé pire juste après avoir fumé (1). Dans une étude, une amélioration dans ces conditions a été trouvée, cependant, les fumeurs étaient abstinents avant de réaliser la tâche, et il n'y a pas eu de groupe contrôle de non-fumeurs (112). Une étude plus récente a montré un effet sur la mémoire à court terme dans la tâche de Sternberg (119). Dans cette tâche, on présente pendant 3 secondes aux sujets, une liste courte de 2 ou 5 chiffres, appelée le "memory set". On leur propose ensuite des séries de 16 chiffres présentés successivement, et ils doivent indiquer le plus rapidement possible, si chacun d'entre eux faisait ou on partie du "memory set". Les sujets ont été testés avant et après une cigarette normale ou placebo, et avant ou après 24 heures d'abstinence. Les investigateurs ont comparé des fumeurs réguliers à des fumeurs occasionnels (considérés comme non-dépendants car ne présentant pas de symptômes de sevrage). L'accès à la mémoire à court terme était accéléré dans les deux groupes, après que les sujets aient fumé une cigarette normale, par rapport à la condition avec la cigarette placebo. Cette effet stimulant ne s'observait que pour le "memory set" à 5 chiffres, pas pour celui à 2 chiffres. Ces résultats sont intéressants et nécessiteraient d'être répliqués car l'effet de la nicotine observé ici suggère que celle-ci agit spécifiquement sur le "scaning" ou balayage de la mémoire (seulement dans la condition à 5 chiffres). Aucune autre substance n'a montré jusque ici un tel effet. Il est important de noter aussi qu'aucune différence n'a été observée entre fumeurs réguliers et occasionnels, et qu'aucun effet de la durée d'abstinence n'a été observé.

Les études utilisant des tâches de rappel différé ne montrent pas d'effets concluants de la nicotine ou de la consommation de cigarettes. Anderson et Hockey (2) ont trouvé des effets différentiels suivant qu'ils s'adressaient à des fumeurs abstinents à qui l'on permettait ou non de fumer juste avant de réaliser une tâche de mémorisation. Lorsque l'on demandait aux sujets de se souvenir de mots dans l'ordre de leur présentation sur un écran (mémoire explicite), aucune différence de performance n'était trouvée, que les sujets aient fumé ou non. Mais lorsqu'on leur demandait de préciser la position des mots sur l'écran (mémoire implicite car hors consigne) la performance était moindre lorsque les sujets étaient autorisés à fumer. Cependant, lorsqu'on demandait à ces sujets de refaire cette tâche avec la consigne de mémoriser les mots, l'ordre de présentation, et leur position sur l'écran, aucune différence de performance n'était de nouveau trouvée entre les deux conditions. Les auteurs concluent que fumer, en augmentant l'éveil, diminue l'attention portée par les sujets à l'information non pertinente.

Une autre approche de ces études sur l'apprentissage et la mémoire est de comparer les effets d'une substance active, suivant que l'administration a lieu avant, ou après la tâche de mémorisation. Alors qu'une administration post-test n'influence que le stockage de l'information (consolidation), une administration pré-test peut influer à la fois sur le traitement de l'information et son stockage. Peeke et Peeke (85) ont rapporté une séries d'études sur les effets de la consommation d'une cigarette sur la mémoire verbale et l'attention. Le rappel de mots d'une liste était testé immédiatement, puis 10 minutes, 45 minutes, et 24 heures après consommation d'une cigarette. La consommation pré-apprentissage (comparé à la consommation post-apprentissage ou l'abstinence) a produit une amélioration du rappel différé mais n'a eu aucun effet sur le rappel immédiat. Ils ont aussi essayé d'isoler les effets de la nicotine en comparant des cigarettes à faible ou forte teneur en nicotine et en classant les sujets en petits et gros fumeurs, mais rien de concluant n'en est sorti. Basé sur le fait qu'ils n'ont pas trouvé d'effet post-test de la cigarette, les auteurs suggèrent que la nicotine a un effet non-spécifique sur l'attention plutôt qu'un effet spécifique sur le stockage de l'information.

Peeke et Peeke émettent l'hypothèse que les effets de la consommation de cigarette pourraient être état-dépendants (state-dependent effects). Les expériences sur l'apprentissage état-dépendant manipulent l'état du sujet (condition d'abstinence ou consommation libre) à la fois pendant la phase d'acquisition et pendant le rappel. Les effets de la consommation de tabac peuvent ainsi typiquement être comparés dans quatre conditions d'apprentissage/rappel: tabac/tabac, tabac/abstinence, abstinence/tabac, et abstinence/abstinence. Kunzendorf et Wigner (64) ont trouvé effectivement un effet état-dépendant du tabac. La meilleure performance étant obtenue lorsque les sujets étaient dans le même état durant l'acquisition et le rappel (tabac/tabac ou abstinence/abstinence). Warburton et col­laborateurs (112) ont trouvé les mêmes résultats lorsque la nicotine est administrée sous forme de comprimés à sucer.

Les paradigmes discutés jusqu'ici ne mettent en jeu qu'une petite partie des processus humain de traitement de l'information. Un cadre beaucoup plus complexe, mais plus pertinent pour étudier les effets de la nicotine sur le comportement humain, est la résolution de problèmes. La résolution de problèmes implique un grand nombre d'étapes spécialisées du traitement de l'information. Dans une étude de Kucek (62), la consommation de tabac améliorait la performance dans une tâche de calcul arithmétique lorsque les sujets étaient distraits par une tâche de poursuite concurrente. Dans un paradigme encore plus complexe, le test des jarres de Luchins, les sujets devaient résoudre des problèmes de mesure de quantité d'eau à l'aide de jarres graduées. Six problèmes successifs pouvaient être résolus en utilisant une méthode unique, les suivants pouvaient l'être par la même méthode ou par une plus simple. Les fumeurs autorisés à fumer étaient plus rapides dans la première partie de la tâche, mais étaient plus lents à opter pour la solution simple (111). A ce propos il est dit qu'il est plus efficace pour un sujet d'utiliser une stratégie connue (maintien de l'attention) plutôt que d'utiliser la mémoire pour changer de stratégie, même pour une plus simple (83). Cette interprétation  va dans le sens d'une action de la nicotine sur les processus attentionels.

En résumé, l'amélioration des performances d'apprentissage et de mémorisation par la nicotine semble être liée à un effet stimulant non-spécifique des processus attentionels. Bien que ses effets dans la tâche de Sternberg suggèrent plutôt un effet spécifique sur le "scaning" de la mémoire. Considérant l'importance des mécanismes cholinergiques sur la mémoire et l'apprentissage, de tels effets ne sont pas surprenants. La libération d'arginine-vasopressine induite par la nicotine pourrait aussi agir comme neuromodulateur et améliorer la mémoire (88). La nicotine libère aussi la noradrénaline qui semble agir sur la mémoire en affectant l'attention sélective et probablement les processus affectifs (via le système limbique).

Nicotine et maladies de Parkinson et d'Alzheimer.